Концепция миметика физических упражнений - соединения, активирующего те же биологические пути, которые задействованы при физической активности, - давно является целью исследований в области метаболической фармакологии. SLU-PP-332 5 мгмощный агонист эстроген-связанных рецепторов альфа (ERRalpha) и гамма (ERRgamma), представляет собой один из наиболее убедительных с научной точки зрения инструментов для изучения этой концепции в доклинических исследованиях.
Ядерные рецепторы ERR: Мастера биогенеза митохондрий
Рецепторы, связанные с эстрогеном (ERRalpha, ERRbeta, ERRgamma), являются сиротскими ядерными рецепторами, так как их эндогенные лиганды до сих пор не полностью изучены. Зато хорошо известна их функция: ERRalpha и ERRgamma являются конститутивно активными транскрипционными факторами, контролирующими программы генов биогенеза митохондрий, окисления жирных кислот, метаболизма глюкозы и окислительного фосфорилирования. Они достигают этого путем связывания с элементами ответа, связанными с эстрогеном, в промоторах сотен целевых генов, многие из которых перекрываются с целями PGC-1alpha (главного регулятора биогенеза митохондрий). Физиологическое значение этого фактора очевидно для биологии физических упражнений: ERRalpha и ERRgamma высоко экспрессируются в метаболически активных тканях (скелетные мышцы, сердце, коричневая жировая ткань), и их активность повышается в ответ на аэробную нагрузку.
SLU-PP-332 Механизм действия и результаты доклинических исследований
SLU-PP-332 (CAS 2055396-63-7, MW 369,42 г/моль) был разработан в результате исследований взаимосвязи структуры и активности, направленных на лиганд-связывающий домен ERR. Он действует путем связывания с ERRalpha и ERRgamma, стабилизируя активные конформации и усиливая транскрипционную активность в промоторах генов, реагирующих на ERR. Опубликованные результаты доклинических исследований включают: повышение регуляции целевых генов PGC-1alpha и увеличение массы митохондрий в клеточных моделях скелетных мышц; повышение экспрессии ферментов окисления жирных кислот и субъединиц цепи электронного транспорта; транскрипционные профили, напоминающие аэробную тренировку как в скелетных мышцах, так и в сердечной ткани; значительные эффекты на метаболизм сердца (ERRalpha/gamma особенно сильно экспрессируются в кардиомиоцитах).
Сравнительные исследования и панельный дизайн
Исследователи, разрабатывающие комплексные панели для изучения метаболической биологии, часто сочетают SLU-PP-332 с дополнительными соединениями. МОЦ-С 40 мг активирует AMPK (энергетический сенсор, запускающий многие из тех же метаболических адаптаций, что и активация ERR), что позволяет сравнить транскрипционные (опосредованные ERR) и посттрансляционные (каскад киназ AMPK) пути к сходным метаболическим конечным точкам. SS-31 10 мг добавляет аспект биологии митохондриальной мембраны, обращаясь к качеству митохондрий, а SLU-PP-332 - к количеству митохондрий и транскрипционной активации. NAD+ 500 мг обеспечивает субстрат для переноса электронов, доступность которого изменяется в результате метаболических сдвигов, инициируемых SLU-PP-332.
Практические соображения по проведению исследований
Будучи малой молекулой, SLU-PP-332 имеет практические преимущества в исследованиях клеточных культур: хорошая проницаемость для клеток, стабильность в водных средах при разведении из исходных растворов ДМСО и совместимость со стандартными протоколами клеточных культур. Приготовьте концентрированные исходные растворы в ДМСО и разбавьте их до рабочих концентраций с конечной концентрацией ДМСО на уровне или ниже 0,1%, чтобы избежать токсичности растворителя. Соответствующий контроль транспортного средства (ДМСО в эквивалентной концентрации) является стандартным для исследований малых молекул. Для поддержания долгосрочной стабильности соединения лучше всего хранить при температуре -20°C в закрытом, обеспыленном виде, защищенном от света.
Все указанные соединения предназначены только для лабораторных исследований. Не предназначены для потребления человеком или ветеринаром.
