Фармакологические исследования инкретинов изменились благодаря появлению мультирецепторных агонистов. Теперь исследователи имеют доступ к двойным агонистам (Тирзепатид 20 мг) и тройные агонисты (Ретатрутид 20 мг / Ретатрутид 10 мг), которые активируют комбинации рецепторов GIP, GLP-1 и глюкагона. Понимание механических различий между этими классами соединений необходимо для разработки тщательных метаболических исследований.
Инкретиновая система: Биология рецепторов GIP и GLP-1
Инкретины - это гормоны, вырабатываемые кишечником, которые усиливают секрецию инсулина в ответ на поступление питательных веществ. GIP и GLP-1 воздействуют на соответствующие рецепторы на бета-клетках поджелудочной железы и вызывают глюкозозависимую секрецию инсулина - стимулируют выработку инсулина только при повышении уровня глюкозы в крови, что является ключевым свойством фармакологической безопасности. Рецепторы различаются по тканевой экспрессии: GLP-1R экспрессируется в поджелудочной железе, мозге, кишечнике, почках и сердце; GIPR экспрессируется в поджелудочной железе, жировой ткани, костях и мозге. Обоснование двойного агонизма заключается в том, что одновременная активация обоих рецепторов приводит к аддитивному или синергическому метаболическому эффекту - гипотеза, убедительно подтверждаемая клиническими данными программы SURPASS с тирзепатидом.
Тирзепатид: Двойной механизм GIP/GLP-1 в доклинических исследованиях
Тирзепатид (CAS 2023788-19-2, MW 4,813.5 Da) представляет собой конъюгированный с C20 жирными диацидами пептид с альбумин-связывающими свойствами, увеличивающими его период полувыведения у человека примерно до 5 дней, что имеет значение для разработки интервалов дозирования на животных моделях. Доклиническое применение Тирзепатид 20 мг Среди них: характеристика синергизма инкретиновых рецепторов в клеточных анализах; изучение зависимости "доза-ответ" для двойного рецептора; исследование биологии жировой ткани через GIPR-опосредованные пути; сравнение двойного и одиночного агонизма GLP-1R в животных метаболических моделях.
Ретатрутид: Добавление ко-агонизма рецепторов глюкагона
Ретатрутид (LY3437943, CAS 2381089-83-2) расширяет концепцию двойного инкретина за счет включения агонизма рецептора глюкагона (GCGR). Глюкагон стимулирует расход энергии за счет печеночной выработки глюкозы, термогенез через коричневую жировую ткань и липолиз - механизмы, отличные от GLP-1R/GIPR-опосредованных эффектов и потенциально дополняющие их. Задача исследования: активация рецепторов глюкагона повышает уровень глюкозы в крови, потенциально антагонизируя инсулин-стимулирующие эффекты инкретинов. Исследователи предполагают, что при соответствующих коэффициентах активации глюкагона можно получить выгоду от расходования энергии, а гипергликемические эффекты будут компенсированы одновременной секрецией инсулина, стимулируемой инкретинами. Изучение баланса взаимодействия рецепторов является основной целью доклинических исследований. Ретатрутид 10 мг и Ретатрутид 20 мг исследования.
Разработка сравнительных исследований
Для тщательного сравнения этих классов соединений рекомендуется параллельное определение дозы и реакции для каждого соединения в эквивалентных диапазонах задействования рецепторов. Доступность обоих 10 мг и 20 мг Препараты ретатрутида позволяют проводить исследования в полном диапазоне доз. Ключевые вопросы сравнительных исследований включают: относительный вклад каждого рецептора в метаболический фенотип; роль коагонизма глюкагона в расходе энергии по сравнению с гликемическим эффектом; и последующие метаболические сигнатуры (экспрессия генов, метаболомика), отличающие тройной рецептор от двойного. Исследователи также могут включить Кисспептин 5 мг для метаболическо-репродуктивной оси в контексте более широких гормональных исследований.
Все указанные соединения предназначены только для лабораторных исследований. Не предназначены для потребления человеком или ветеринаром.
